Serie soa: Syfilis

31/08/2008

Maculopapuloeus exantheem op de handpalmen

Dit is de zesde aflevering van een reeks overzichtsartikelen over de in Nederland meest voorkomende seksueel overdraagbare aandoeningen. Hierin wordt beknopt de actuele stand van zaken beschreven rondom diagnostiek, behandeling en preventie. Deze serie overzichtsartikelen is gebaseerd op de LCI-richtlijnen infectieziekten en op de meest recente richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

Inleiding en epidemiologie Syfilis is een seksueel overdraagbare ziekte met een zeer wisselend klinisch beloop. Ze werd eind vijftiende eeuw in Europa geïntroduceerd door soldaten, zeelieden en indianen uit Amerika.1 Sindsdien heeft syfilis voor verschillende epidemieën gezorgd, waarbij veel mensen zijn omgekomen. Mede dankzij de introductie van penicilline was er na de Tweede Wereldoorlog in de Verenigde Staten en West-Europa een geleidelijke daling van het aantal syfilisgevallen. 1Vanaf midden jaren negentig was er wereldwijd echter sprake van een snelle en forse toename van het aantal gevallen van infectieuze syfilis, met name onder mannen die seks hebben met mannen.2 Vanaf 2004 is een lichte daling van het aantal gevallen van infectieuze syfilis waar te nemen.3 Het aantal gevallen blijft echter hoog. In 2007 werd in Nederland bij 559 patiënten de diagnose infectieuze syfilis gesteld.3 De WHO schat het aantal nieuwe gevallen wereldwijd per jaar op twaalf miljoen. Syfilis wordt wel de “grote imitator“ genoemd, omdat het vele uitingsvormen heeft. Dit kan ertoe leiden dat de verschijnselen van syfilis niet of pas laat worden herkend.

Verwekker Syfilis, ofwel lues, wordt veroorzaakt door een infectie met de spirocheet Treponema pallidum subspecies pallidum.4

Deze verwekker behoort tot de familie van Spirichaetaceae (andere spirocheten zijn Borrelia en Leptospira). Naast T. pallidum zijn er nog enkele andere bacteriën die behoren tot het geslacht Treponema en die ziekteverwekkend zijn voor de mens. Een voorbeeld hiervan is T. pallidum subspecies endemicum, dit is de veroorzaker van niet-seksueel overgedragen endemische syfilis.4 T. pallidum subspecies pallidum is te zwak gekleurd voor een lichtmicroscoop, maar is wel zichtbaar met donkerveld-microscopie.

Pathogenese en kliniek Infectie met T. pallidum vindt vaak plaats via slijmvlies of huidepitheel tijdens zowel genitaal als oraal seksueel contact. Via lymfebanen wordt de bacterie naar de lymfeklieren geleid en uiteindelijk vindt ook verspreiding via het bloed naar verschillende organen plaats.

Syfilis wordt afhankelijk van de tijdsduur van de infectie en de klinische presentatie ingedeeld in de volgende stadia:

Primaire syfilis (lues I): De tijd tussen de infectie en het uitbreken van de ziekten (incubatietijd) is 10-90 dagen en gemiddeld ongeveer drie weken. De klassieke uiting van primaire syfilis is een solitair, pijnloos, schoon ulcus (zweer) op de plaats van infectie, meestal de geslachtsdelen, maar soms ook bij de anus of in de mond. Deze laesie wordt ook wel ulcus durum of harde sjanker genoemd, omdat het ulcus hard aanvoelt. Het ulcus bevat spirocheten en is infectieus. Meestal gaat het om een solitair ulcus, maar multipele ulcera komen voor. In 80% van de gevallen is er ook pijnloze regionale lymfeklierzwelling.4,5

Het ulcus geneest vaak spontaan binnen drie tot zes weken. Dit gebeurt door een celgemedieerde immuunrespons waarbij treponema gefagocyteerd en gedood worden door geactiveerde macrofagen.

Secundaire syfilis (lues II) Ongeveer drie tot zes weken na het ontstaan van de primaire laesie ontwikkelt zich bij 60-90% van de onbehandelde patiënten het ziektebeeld van secundaire syfilis. Dit wordt gekenmerkt door een rode, niet jeukende huiduitslag (maculopapuleus exantheem) op de romp en extremiteiten, inclusief handpalmen en voetzolen (bij circa 70% van de lues II patienten is het exantheem (ook) palmoplantair gelokaliseerd). Op de geslachtsdelen en anus kunnen parelgrijze verheven verhoornde (hyperkeratotische) laesies ontstaan: de zogenoemde condylomata lata. Daarnaast kunnen ook de slijmvliezen laesies vertonen of kan er de zogenoemde ‘moth-eaten’ haaruitval (alopecia) van de hoofdhuid optreden. Alle laesies bevatten spirocheten en zijn dus infectieus.
Vaak komen ook algemene symptomen als malaise, koorts, spier- en gewrichtspijnen en lymfeklierzwelling voor. Meestal treedt spontaan herstel op.4
In deze vroege fase van de infectie (besmetting <1 jaar geleden) kunnen al complicaties optreden. Het meest komt voor uveitis luetica (oogkamerontsteking), minder vaak otitis luetica (ontsteking van het oor/evenwichtsorgaan). Zeldzaam zijn syfilitische meningitis (hersenvliesontsteking), hepatitis (leveronsteking), nefritis (nierontsteking) en gastritis (maagontsteking). Ook zeldzaam is lues maligna, dwz verspreide huidlaesies met necrose, waarbij alle laesies lijken op het primaire ulcus.

Latente syfilis Na secundaire syfilis treedt een asymptomatische periode in. Bovendien komt een asymptomatisch beloop na infectie ook regelmatig voor. Wanneer de infectie korter dan een jaar geleden is, wordt meestal gesproken van lues latens recens. Dateert de infectie van meer dan een jaar geleden of is deze van onbekende duur, dan wordt gesproken van respectievelijk lues latens tarda of lues latens van onbekende duur.
In de latente fase worden treponema vooral in de milt en in de lymfeklieren gevonden. Treponemale antistoffen zijn in deze fase wel aantoonbaar. Spontane uitroeiing van treponema gebeurt waarschijnlijk niet. Ongeveer eenderde van de onbehandelde patiënten in deze fase krijgt symptomen van tertiaire syfilis en circa tweederde blijft levenslang latent. Ook kan een terugval optreden naar het secundaire stadium. Voortgang naar tertiaire syfilis is waarschijnlijk een gevolg van het uitdoven van de immuunrespons.4

Tertiaire syfilis Twee tot vier jaar na infectie kan ‘vroege’ tertiaire orgaansyfilis ontstaan. Tijdens deze symptomatische fase gaan treponema centraal zenuwstelsel, huid, cardiovasculaire structuren en andere organen binnen, waardoor onder andere ontstekingsreacties ontstaan. Klinisch uit dit zich door knobbels (tuberculoïde nodeuze afwijkingen) of zweren in huid, slijmvliezen, botten en vrijwel elk inwendig orgaan, de zogenoemde gummata. Het zijn chronische, zich uitbreidende ontstekingsprocessen (lijkend op granulomen). Tertiaire syfilis treedt op bij ongeveer eenderde van de onbehandelde patiënten.4
De symptomen zijn afhankelijk van de getroffen organen en kunnen variëren van asymptomatische neurosyfilis tot een verwijding (aneurysma) van de aorta (cardiovasculaire syfilis).

Neurosyfilis Wanneer er afwijkingen in het centraal zenuwstelsel ontstaan, wordt gesproken van neurosyfilis. De diagnose wordt gesteld op onderzoek van de liquor (hersenvocht) en lichamelijk neurologisch onderzoek. Asymptomatische neurosyfilis (alleen liquorafwijkingen) komt voor bij 20-30% van onbehandelde patiënten met vroege syfilis in de bacteriaemische fase (verspreiding van de bacterie via het bloed), hetgeen na standaard therapie met intramusculaire injecties slechts zeer zelden tot de ontwikkeling van symptomatische neurosyfilis leidt.6 Bij onbehandelde patiënten met vroege syfilis kan symptomatische neurosyfilis optreden.
Men spreekt van symptomatische vroege neurosyfilis indien de neurologische symptomen ontstaan binnen twaalf maanden na infectie. Tegenwoordig worden uveitis en otitis luetica (oog- en oor-ontsteking) en syfilitische meningitis (hersenvliesontsteking) bij vroege syfilis wel gegroepeerd ingedeeld als zijnde allemaal symptomen van vroege neurosyfilis, al is strict genomen uveitis luetica (oogkamerontsteking) geen neurosyfilis. Bij symptomatische vroege neurosyfilis komt oogontsteking (uveitis) het meest voor, minder vaak oorontsteking (otitis) en hersenvliesontsteking (meningitis). Symptomatische vroege neurosyfilis wordt vaker gezien bij hiv-geïnfecteerden.5,7,8
Bij symptomatische late neurosyfilis treden de symptomen pas op na meer dan twaalf maanden na besmetting. Late neurosyfilis kan gepaard gaan met psychiatrische klachten, zoals psychotische en depressieve symptomen en gedragsveranderingen.6 Bij symptomatische late neurosyfilis kan men meningovasculaire (gebonden aan hersenvliezen en vaten) en parenchymateuse (gebonden aan het zenuwweefsel) neurosyfilis onderscheiden, terwijl gummata ook in het centrale zenuwstelsel kunnen voorkomen. De parenchymateuse neurosyfilis treedt later op (>10 jaar na besmetting) dan de meningovasculaire neurosyfilis, die dus soms al <1 jaar na besmetting kan optreden. Tabes dorsalis (aandoening in het ruggemerg) en dementia paralytica (aandoening in de hersenen) zijn vormen van parenchymateuse neurosyfilis, waarbij intraveneus penicilline (voorkeursbehandeling van symptomatische neurosyfilis) veelal weinig effect heeft, in tegenstelling tot meningovasculaire syfilis, waarbij de therapie over het algemeen veel effectiever is.

Liquoronderzoek (onderzoek van het hersenvocht) is met name geïndiceerd bij symptomen, die kunnen passen bij neurosyfilis.7,12,13 Bij verdenking op syfilitische uveitis (oogkamerontsteking) en otitis (oorontsteking) zal men het in principe ook doen, maar het is niet strict noodzakelijk als behandeld wordt met penicilline intraveneus, mits het lichamelijk neurologisch onderzoek normaal is.12 Bij asymptomatische syfilispatiënten, die nog niet behandeld zijn, is liquoronderzoek alleen zinvol bij asymptomatische late syfilis of asymptomatische syfilis van onbekende duur (dus niet bij lues latens recens), met name bij hiv-geïnfecteerden, omdat bij hen het risico op ontwikkeling van symptomatische neurosyfilis vanuit asymptomatische neurosyfilis na standaard intramusculaire penicillinetherapie mogelijk vergroot is (dat lijkt niet het geval bij niet-hiv-geïnfecteerden).
Indien een lumbaalpunctie, om welke reden dan ook, bij bovengenoemde twee groepen niet gerealiseerd wordt, is het een optie om standaard intramusculaire penicillinetherapie op dag 1, 8 en 15 te geven, bij hiv-geïnfecteerden gevolgd door zorgvuldige controle op de eventuele ontwikkeling van symptomatische neurosyfilis (continueren controle op de hiv-polikliniek). Ook is een optie het liquoronderzoek twee jaar na therapie alsnog te verrichten, omdat dan de kans kleiner is, dat er asymptomatische neurosyfilis geconstateerd wordt.
Het aantonen van asymptomatische neurosyfilis bij latens tarda en lues latens van onbekende duur is in principe een indicatie voor intraveneuze penicillinetherapie (met opname). Misschien is een poliklinische kuur met dagelijks intramusculair ceftriaxon, zoals toegepast bij neuroborreliose (ziekte van Lyme van het zenuwstelsel), ook een optie.

Congenitale syfilis Aangeboren (congenitale) syfilis wordt meestal veroorzaakt door infectie van het ongeboren kind via de placenta of tijdens de bevalling door actieve laesies van de moeder.10 De infectiekans wordt mede bepaald door het ziektestadium bij de moeder. Bijna de helft van de infecties heeft een miskraam of een vroegtijdige bevalling tot gevolg.10 Congenitale syfilis wordt onderverdeeld in een vroege en late vorm. Men spreekt van vroege congenitale syfilis indien de symptomen bij het kind ontstaan vóór het tweede levensjaar. Deze symptomen bestaan onder andere uit ontsteking van het neusslijmvlies (rhinitis), leververgroting, ontsteking van de nieren (glomerulonefritis), rode huiduitslag (maculopapuleus exantheem) of skeletafwijkingen. Bij late congenitale syfilis treden er pas symptomen op na het tweede levensjaar. Een kenmerkend symptoom hierbij is de trias van Hutchinson: vormafwijkingen van de tanden, hoornvliesontsteking (interstitiële keratitis) en doofheid.10 Sinds 1951 worden alle zwangeren in Nederland gescreend op syfilis.10 Hierdoor wordt vroegtijdige behandeling nagestreefd en komt congenitale syfilis zelden voor.

Diagnostiek Om de diagnose primaire syfilis en secundaire syfilis te stellen is lichamelijk onderzoek essentieel. Daarnaast kunnen de spirocheten, uit vocht (prikkelserum) van een ulcus of materiaal van de huidafwijkingen, zichtbaar worden gemaakt met behulp van donkerveld-microscopie. Voor de diagnostiek van alle vormen van syfilis wordt gebruik gemaakt van bloedonderzoek. Dit bestaat uit twee stappen:

  1. Een primaire screeningstest met een treponemale test, zoals de TPHA/TPPA of een EIA, welke testen IgG en IgM klasse antilichamen tegen Treponema pallidum aantonen.
  2. Bij een positieve uitslag van de primaire screeningstest volgt een bevestigingstest met een andere treponemale test en een test met een non-treponemale test, zoals de VDRL, die dient ter stagering en monitoring van de serologische respons op therapie.

Ongeveer drie weken na de besmetting krijgt de patiënt een positieve uitslag bij de TPHA/TPPA of EIA en dit blijft vaak levenslang zo, ook bij adequate behandeling (littekenserologie). Indien de TPHA/TPPA of EIA positief is, wordt een bevestigingstest gedaan met een andere treponemale test (de TPHA/TPPA kan bevestigd worden met een EIA of omgekeerd, maar in Nederland wordt vaak een Treponema pallidum immunoblot IgG test gebruikt, ook de FTA-absorptie test wordt nog wel toegepast) en wordt de VDRL bepaald. De VDRL wordt 4-5 weken na infectie positief.4,6 Een hoge titer pleit voor een recente infectie evenals een minimaal viervoudige titerstijging (minimaal twee stappen), hetgeen ook gezien wordt bij een herinfectie. Na behandeling daalt de VDRL-titer, waardoor deze test gebruikt kan worden voor evaluatie van de behandeling en het vervolgen van het ziektebeeld.4,6

De diagnose neurosyfilis kan worden bevestigd door middel van onderzoek van het hersenvocht (liquoronderzoek). De diagnostiek tijdens de zwangerschap komt overeen met de diagnostiek bij niet zwangeren. Kinderen van moeders, die ooit voor syfilis behandeld zijn maar littekenserologie hebben overgehouden, hebben bij de geboorte meestal ook een positieve screeningstest op syfilis, welke test na circa 6 maanden negatief wordt. Het is belangrijk er zeker van te zijn, dat een zwangere vrouw adequaat behandeld is of wordt, als haar screeningstest bij het begin van de zwangerschap positief blijkt te zijn, om onnodige infectie van het kind tijdens de zwangerschap te voorkomen. Als daar onduidelijkheid over is en infectie van de baby niet uitgesloten kan worden, dan is direct na de geboorte, naast standaard lichamelijk onderzoek, de Treponema pallidum immunoblot IgM test aangewezen, omdat een positieve test wijst op besmetting van de baby.7 Preventieve standaard behandeling van de baby kan overwogen worden in een hoogrisico situatie of als follow-up niet gegarandeerd is, ook als er geen afwijkingen gevonden worden bij het lichamelijk onderzoek.14

Behandeling Vroege syfilis (lues I en II en lues latens recens) wordt behandeld met benzathine benzyl-penicilline 2,4 miljoen IE intramusculair éénmalig.7,11 De pijn van de injectie kan verminderd worden door de penicilline toe te dienen in een oplossing, die voor de helft bestaat uit fysiologisch zout en voor de helft uit lidocaine 20 mg/ml. Bij penicillineallergie kan gekozen worden voor doxycycline 100 mg 2 dd gedurende 14 dagen of voor penicilline-desensibilisatie. Na behandeling volgt controle van de klinische respons (bij symptomatische patiënten), bijv. 4 weken na behandeling, en van de serologische respons (de VDRL titer). In principe dient na behandeling van vroege syfilis in 6 maanden een minimaal viervoudige titer-daling (= minimaal twee stappen) op te treden,7,11,13 hetgeen bij circa 15% echter niet het geval is. De betekenis daarvan is onduidelijk. Een zogenaamd “afsluitend liquoronderzoek” 1-2 jaar na behandeling van vroege syfilis is niet geïndiceerd.13

Bij hiv-geïnfecteerden kan de serologische respons na behandeling van vroege syfilis vertraagd zijn, zodat pas na 12 maanden de minimaal viervoudige titerdaling is opgetreden. Titerstijging echter kan duiden op herinfectie. Serologische controle 3 en 6 maanden na therapie van vroege syfilis is een redelijk controleschema, eventueel te verlengen tot 12 maanden bij hiv-geïnfecteerden bij onvoldoende respons na 6 maanden.11 Bij late syfilis is de serologische respons vaak veel minder uitgesproken tot afwezig, zeker als de VDRL-titer bij start van de behandeling al laag was.

De behandeling van lues latens tarda en lues latens van onbekende duur bestaat uit drie injecties met benzathine benzyl-penicilline 2,4 miljoen IE intramusculair op dag 1, 8 en 15. 7,11 Indien het een hiv-geïnfecteerde betreft, bij wie (nog) geen liquor-onderzoek is verricht om asymptomatische neurosyfilis uit te sluiten, wordt zorgvuldige controle (op de hiv-polikliniek) aangeraden op het eventueel ontwikkelen van symptomatische neurosyfilis (zie Neurosyfilis). Neurosyfilis wordt behandeld met benzyl-penicilline intraveneus, 0.15 miljoen IE/kg/dag, verdeeld over 6 doses/dag gedurende 10-14 dagen. 6,7,11 Bij zwangeren is alleen de behandeling van primaire syfilis anders dan bij niet zwangeren. Er wordt geadviseerd om drie injecties met benzathine benzyl-penicilline 2,4 miljoen IE intramusculair op dag 1, 8 en 15 te geven.7,11

De behandeling van congenitale syfilis is gelijk aan die van neurosyfilis. De belangrijkste complicatie van de behandeling van syfilis is de zogenoemde Jarisch-Herxheimer-reactie. Deze reactie wordt veroorzaakt door vrijkomen van T. pallidum endotoxine-achtige lipoproteïnen en kan binnen enkele uren na behandeling leiden koorts en malaise en soms tot verergering van de laesies. Meestal volstaat symptomatische behandeling met antikoortsmiddelen zoals paracetamol.4

Preventie Men dient, zowel bij de eerste visite als bij de controles, aandacht te besteden aan het epidemiologisch beleid (partners waarschuwen en onderzoeken en zo nodig behandelen, vermijden van contacten tot een aantal weken na de behandeling, preventie van risicogedrag) en het hiv-testbeleid. Beschermende maatregelen, met name het gebruik van condooms, kunnen infectie met T. pallidum voorkomen. Ook orogenitaal contact dient beschermd plaats te vinden.4 Het is belangrijk, dat contactonderzoek en partnerwaarschuwing plaatsvindt. Het wordt aanbevolen alle patiënten met syfilis ook te testen op andere soa, met name ook op hiv-infectie, rekening houdend met de “window-fase”, d.w.z. een test 3 maanden na het laatste risicocontact geeft de meeste zekerheid over het uitsluiten van infectie.

LCI-richtlijnen: www.rivm.nl/cib/infectieziekten-A-Z/richtlijnen/

Richtlijnen van de NVDV: http://www.nvdv.nl/informatie-voor-de-professional/richtlijnen-2/

  1. 1. Pariser RJ. Syfilis rules. Clinics in Dermatology 2008; 26: 399-410.
  2. Van Rijckevorsel GGC, Sonder GJB, Bovee LPMJ, Thiesbrummel HFJ, Geskus RB, Van den Hoek A. Trends in Hepatitis A, B, and Shigellosis compared with Gonorrhea and Syfilis in men who have sex with men in Amsterdam, 1992-2006. Sex Transm Dis 2008; 35 (12).
  3. Thermometer SOA en HIV. Stand van zaken, maart 2008. RIVM/CIb.
  4. Schippers EF, Van Dam AP, Lavrijsen APM. Sterke toename van het aantal syfilispatiënten in Nederland: vroegtijdige herkenning en behandeling van groot belang. Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148(25): 1221-26.
  5. Heijstek MW, Goslings WRO, Shamelian S. Koorts en exantheem als manifestatie van het secundaire stadium van syfilis. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150(24): 1342-46.
  6. Overbeek WA, Schaapveld C, Teijeiro Permuy R. Neurolues in de psychiatrie: verrassende onderliggende aandoening bij 3 patiënten. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147(32): 1533-36.
  7. Goh BT, Van Voorst Vader PC. European guideline for the management of syphilis. Int J STD AIDS 2001; 12, Suppl 3: 14-26
  8. Verstappen V, Van Voorst Vader PC. Complicaties bij syfilis: risico vroege symptomatische neurosyfilis mogelijk onderschat. Soa Aids Magazine 2008; 3: 20-21.
  9. Spaan AN, Portegies P, Frissen PHJ, De Vries HJC. Vroege neurosyfilis bij asymptomatische hiv-infectie: multidisciplinaire alertheid is geboden. Tijdschr Infectieziekten 2007; 2: 182-86.
  10. Schatorjé EJH, Bruijn M, Op de Coul ME, Busari JOO. Preventie en behandeling van congenitale syfilis. Ned Tijdschr Geneeskd 2007; 151(41): 2241-47.
  11. NVDV Soa Richtlijn Diagnostiek en behandeling van Seksueel Overdraagbare Aandoeningen (SOA), augustus 2007
  12. Van Houten AH, Van Voorst Vader PC, Van Cruijsen N, Sprenger HG, Van Leeuwen JTM, Enting RH, Los LI, Meyer B. Syfilis en ‘sudden deafness’: otitis luetica? Ned Tijdschr Dermatol Venereol 2006; 16: 85-90.
  13. Van Voorst Vader PC. Syfilis (lues): nieuwe ontwikkelingen en aandachtspunten. Ned Tijdschr Dermatol Venereol 2004; 14: 347-52.
  14. Van Coevorden AM, Van Voorst Vader PC, Soorani RJ, Timmer C, Meijer BC. Neonatale lues met hydrocefalie door neurolues: besmetting durante partu? Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148: 2523-4.
Delen